EXTREME方案使用化疗（顺铂/卡铂和5-氟尿嘧啶）联合西妥昔单抗，是复发性和/或转移性头颈鳞癌（R/M SCCHN）患者的一线（1L）标准治疗方案，并受到众多国际指南推荐。III期CHANGE-2试验评估了与单纯化疗（CT）相比，改良的CT方案（减少两种药物剂量）联合西妥昔单抗一线治疗中国R/M SCCHN患者的疗效和安全性。结果显示改良CT方案联合西妥昔单抗可改善中位无进展生存期（PFS）、中位总生存期（OS）和客观缓解率（ORR），未发现新的或非预期的安全性结果，证实了CT联合西妥昔单抗是中国R/M SCCHN患者的一种有效、安全的一线治疗方案。研究背景
既往在R/M SCCHN患者中开展的一线治疗Ⅲ期EXTREME试验结果显示，在含铂/5-氟尿嘧啶（5-FU）的化疗（CT）基础上加用西妥昔单抗延长了OS（10.1个月 vs 7.4个月）。CHANGE试验将顺铂剂量减少25%，5-FU总剂量减少6.25%，共5天,证实了改良的EXTREME方案在亚洲人群中的疗效。与另一项在亚洲人群中开展的使用标准EXTREME方案的试验相比，CHANGE试验中3级或4级治疗相关不良事件（TRAE）发生率降低（标准方案vs改良方案：97.0% vs. 44.1%）。此外，CHANGE试验中使用改良的EXTREME方案未降低疗效，两项亚洲研究均显示改良或标准EXTREME方案带来临床获益。
CHANGE-2试验是一项在中国R/M SCCHN患者中开展的随机III期临床研究，旨在评估西妥昔单抗联合化疗一线治疗R/M SCCHN的疗效和安全性。
研究方法
研究设计和治疗方案
CHANGE-2纳入了组织学或细胞学确诊为R/M SCCHN，且不适合局部治疗的中国患者240例，以2:1的比例随机接受CT+西妥昔单抗或单纯CT治疗（图1）。一个治疗周期包括21天，最多持续6个周期，直至研究者评估为疾病进展（PD）或出现不可接受的毒性。所有患者在第1天接受顺铂75 mg/m2静脉（IV）给药，随后在第1~5天接受5-FU 750 mg/m2 IV给药。所有患者最初均接受顺铂治疗。如果发生顺铂相关的非血液相关毒性，可转换为等效剂量的卡铂。
对于CT联合西妥昔单抗组患者，在每个周期的第1、8和15天给予西妥昔单抗（首次给药400 mg/m2；后续每周给药250 mg/m2）。在6个周期结束时，CT联合西妥昔单抗组的患者若病情达到稳定，将继续使用西妥昔单抗作为维持治疗，至PD或出现不可接受的毒性。
图1. 研究设计（R，随机化。a：在发生顺铂相关非血液学毒性的情况下，允许从顺铂转换为卡铂；b：收集了新的抗肿瘤治疗信息）
研究终点
主要研究终点为独立审查委员会（IRC）评估的PFS；次要研究终点包括研究者评估的PFS、OS、最佳总体缓解（BOR）、疾病控制率（DCR）和缓解持续时间（DOR）。肿瘤评估均根据RECIST 1.1标准进行。
研究结果
疗效
CT联合西妥昔单抗组IRC评估的中位PFS为5.5个月（95%CI：5.4~5.6），CT单药组为4.2个月（95%CI：3.0~5.3），分层HR为0.57（95% CI: 0.40~0.80; P=0.001）达到主要终点（图2）。CT联合西妥昔单抗组6个月和12个月PFS率分别为32.3% （95%CI：24.1~40.8）和6.7% （95%CI：2.7~13.2），CT组分别为13.4%（95%CI：5.7~24.4）和6.0%（95%CI：1.3~16.0）（图2）。
截至2019年1月4日，OS最终分析显示CT+西妥昔单抗组的中位OS为11.1个月（95%CI：9.7~12.7），CT组为8.9个月（95%CI：6.8~10.9），分层HR为0.69（95% CI：0.50~0.93）（图3）。
接受CT+西妥昔单抗治疗的患者ORR、DCR和DOR均高于接受单纯CT治疗的患者。
图2. IRS评估的ITT PFS
图3. IRS评估的ITT OS
安全性分析
CT+西妥昔单抗组和CT组最高级别为3或4级的治疗中不良反应事件（TEAE）发生率分别为61.3%（n=100）和48.7%（n=37）。CT+西妥昔单抗组中最高等级为3级或4级的治疗相关不良反应（TRAE）发生率略高，CT+西妥昔单抗组和CT组分别为51.5%（n=84）和48.7%（n=37）；皮肤和皮下组织疾病在CT联合西妥昔单抗治疗组中更常见（77.3% vs 17.1%）。
讨论
CT联合西妥昔单抗的EXTREME方案作为R/M SCCHN一线治疗的首选治疗方案安全有效且已有很长的历史。TPExtreme试验的结果显示，EXTREME和TPEx（铂类和多西他赛+西妥昔单抗）一线治疗R/M SCCHN的OS无显著差异。在III期KEYNOTE-048研究中，与EXTREME方案相比，pembrolizumab单药治疗显著改善了中位OS，但仅在PD-L1 CPS≥1（12.3个月 vs 10.3个月，P=0.0086）或CPS≥20（14.9 vs 10.7个月，P=0.0007）患者中有效；然而，对于总体人群，两种治疗方案的疗效无显著差异（11.6 个月vs 10.7个月）。此外，值得注意的是，KEYNOTE-048研究中仅20%的患者为亚洲人群，因此难以确定该治疗方案在中国患者中是否有效。
CHANGE-2研究中，CT+西妥昔单抗组和单纯CT组的中位PFS分别为5.5个月和4.2个月，与在EXTREME试验观察到的中位PFS相似（CT+西妥昔单抗组vs单纯CT组：5.6个月vs 3.3个月）。然而，CHANGE-2研究不但使用了较低的化疗剂量，而且所有患者初始均使用顺铂，而在EXTREME试验CT+西妥昔单抗组中，仅67%的患者将顺铂作为初始铂化合物。此外，CHANGE-2研究中CT+西妥昔单抗组的次要疗效终点也有改善。同时，CHANGE-2研究未发现新的或未预期的安全性信号。
CHANGE-2试验结果显示，西妥昔单抗联合化疗一线治疗R/M SCCHN在中国患者中有效且耐受性良好。
Guo, Y., Luo, Y., Zhang, Q., Huang, X., Li, Z., Shen, L., Feng, J., Sun, Y., Yang, K., Ge, M., Zhu, X., Wang, L., Liu, Y., He, X., Bai, C., Xue, K., Zeng, Y., Chang, X., Chen, W., & Lin, T. （2021）. First-line treatment with chemotherapy plus cetuximab in Chinese patients with recurrent and/or metastatic squamous cell carcinoma of the head and neck: Efficacy and safety results of the randomised, phase III CHANGE-2 trial. European journal of cancer （Oxford, England : 1990）, 156, 35–45. https://doi.org/10.1016/j.ejca.2021.06.039
